基于肠促胰素的血糖压制：未来 50 年的发展

肠促小肠以次（Incretin）是一类在食物营养以次物质性刺激下，由十二指肠内增生细胞膜人工合成增生的荷尔蒙，可通过促使β细胞膜的生长荷尔蒙增生、选择性α细胞膜不适当的小肠升淀粉以次增生、延缓肺排空及选择性嗜睡等多个必需参与机体血压稳态抑制。

在以前的十年中都，基于肠促小肠以次的化疗口服，都有小肠高血压以次样多肽 1（GLP-1）特异性选择性和二多肽基多肽酶（DPP-4）抑泻药品，提升了对 2 标准型肾病的连续性管理。迄今为止的化疗选择都有长效 GLP-1 特异性选择性、GLP-1 酰胺和基础性生长荷尔蒙以固定百分比一组的结合泻药品以及肺部去除的可长时间输注 GLP-1 特异性选择性的微标准型渗透泵。

愿景，低副作用或高热 GLP-1 酰胺有意味著带进真实世界。此外，低副作用促 GLP-1 增生剂如通过 G 细胞内偶联特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 细胞内偶联胆汁酸诱导特异性（TGR5）迄今为止仍在数据分析收尾。

GLP-1 与其它肝荷尔蒙如 YY 多肽、小肠高血压以次、肺泌以次、依赖性促生长荷尔蒙（GIP）、肠促小肠酶多肽、小肠泌以次，肾脏活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶诱导多肽（PACAP）的结合意味著增加 GLP-1 减缓血压和增重的震荡。基于肠促小肠以次化疗在其它教育领域的领域也受到越来越多的关切，如 1 标准型肾病、淀粉生物合成异常、厌食症、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经继发原发性等全面性。

因此，在愿景几年基于肠促小肠以次的化疗意味著未必涵盖 2 标准型肾病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「愿景 50 年」活动评论系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠以次化疗的「前生和今生」

基于肠促小肠以次化疗的蓬勃发展是降淀粉新口服基础性数据分析非常成功且不具代表性的例子。在消化子系统数据分析中都找到，低副作用和制剂后生长荷尔蒙增生的增加量相同，随后找到这一成因的可能是肠促小肠以次 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。数据分析者人工合成和氢化了这些多肽荷尔蒙并通过制剂至 2 标准型肾病病症，由此找到了 GLP-1 的降淀粉活性。便，DPP-4 抑泻药品被推定为大大提高诱发 GLP-1 的必需必需。

今天，有相同类标准型的 DPP-4 抑泻药品可以用到，尽管其本体和泻药代动力学有所反之亦然异，但这些氟氧化物的泻药效学特性和诊疗一般说来相似。各种 GLP-1 酰胺已引入相同的延长方式在（如交换、脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及氢化基于微球的缓效泻药品）。

并不一定，GLP-1 酰胺可以统称短效（主要掌控餐后血压）和长效（24 两星期兼顾活性、主要掌控；也血压及下降餐后血压波动）两种泻药品。相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑泻药品的特性使得基于肠促生长荷尔蒙的化疗更是为个性化。

基于肠促小肠以次化疗的无疑：迄今为止很难看着的

GLP-1 特异性选择性教育领域早先的蓬勃发展主要临近都在长效泻药品（即每周或更是长时间口服一次）和越来越快速的给泻药子系统及口服笔电子子系统。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 特异性选择性已经被仿效或处于诊疗实验收尾。鉴于其化疗窗狭窄，假定为降淀粉视觉效果和肝道副发挥作用之间的平衡，相比基本的氟氧化物，愿景的长效 GLP-1 特异性选择性充分利用治果而副发挥作用下降却是不太意味著。

其它都有肺部去除的微标准型渗透泵，很难连续 6 个年初或更是长时间特赦艾塞那多肽。另外，有些第三世界有 GLP-1 酰胺和基础性生长荷尔蒙以固定百分比结合的一组剂。这种结合泻药品与个别氟氧化物相比优势在于连续性上能更是好地掌控淀粉化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 特异性选择性单泻药化疗呕吐副发挥作用显现成来叛将更是低。

与开发长效氟氧化物/泻药品的蓬勃发展趋势相对应，大幅度深入探讨其化疗吸引力甚至短效 GLP-1 酰胺对于掌控餐后血压也将带进热点。愿景氟氧化物的半衰期较短效泻药品更是短仅 1 ~2 h，这些氟氧化物意味著作为长效 GLP-1 特异性选择性或酰胺对基础性生长荷尔蒙化疗的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个不同之处是呕吐和呕吐的显现成来叛将更是高。迄今为止，一周一次的低副作用 DPP-4 抑泻药品也正在数据分析中都。

基于肠促小肠以次化疗的无疑：迄今为止还未看着的

给泻药的新必需

制剂 GLP-1 很难完全使血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺不具强于的降血压震荡，但皮射仍不能使许多病症血压恢复正常。经过DPP-4 抑泻药品化疗，HbA1c

其它给泻药方式都有：高热泻药品，但肺中都 GLP-1 的局部增殖震荡意味著限制这种方式；口腔或直肠给泻药，以前已经有所深入探讨，但不太意味著在诊疗实践中都领域；GLP-1 从外部转入消化子系统循环子系统（如脊柱或制剂）的给泻药必需在愿景意味著必须大幅度深入探讨。

增强诱发 GLP-1 增生是愿景值得深入探讨的解决方案。迄今为止针对十二指肠 L 细胞膜 G 细胞内偶联特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案理论上很难掌控血压，但掌控血压必需的氟氧化物确保稳定性反之亦然。其它选择都有营养以次可不负荷，主要是细胞内质化学物质。事实上，失眠外科后诱发 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强烈大力支持性刺激诱发 GLP-1 增生的理论依据，但是迄今为止还未找到理想的性刺激 L 细胞膜增生 GLP-1 的方式。

可以也许，在愿景 50 年，基因化疗意味著超成一个广泛的诊疗领域准确度。通过基因化疗技术，小肠高血压以次原通过基因化疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的细胞膜意味著会造成诱发 GLP-1 增生增高。

GIP 特异性选择性和低副作用

由于其很难增强餐后性刺激生长荷尔蒙增生的荷尔蒙发挥作用，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降淀粉口服。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型肾病病症中都促生长荷尔蒙增生发挥作用未必突成，甚至有报导 GIP 很难增加小肠高血压以次准确度。在高血压动物模标准型中都，化学修饰的 GIP 酰胺不具一定的降血压震荡，但并并未在 2 标准型肾病病症中都展开测试。

同时，在犬科模标准型中都，GIP 低副作用很难提升小肠岛高雅正当厌食症蓬勃发展，但同样地，这类氧化物也未曾在肾病或厌食症病症中都展开测试。鉴于 GIP 在促使生长荷尔蒙增生和脂肪沉积全面性假定大多相反的震荡，我们不能赞许 GIP 特异性选择性或低副作用能发挥化疗发挥作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类荷尔蒙也有降淀粉发挥作用。在动物模标准型中都，诱导小肠高血压以次特异性很难提升厌食症和生长荷尔蒙抵抗。虽然 GIP 和小肠高血压以次在 2 标准型肾病和厌食症病症中都的诊疗化疗中都却是并并未发挥成足够的证据，但在不久的短期内这些荷尔蒙与 GLP-1 联用意味著带进一种更进一步化疗解决方案。通过导致结合多肽，各种特异性可以亚基诱导或绕过。如肺泌酸抑制以次不仅能诱导 GLP-1 也能诱导小肠高血压以次特异性。结合多肽的人工合成使口服对相同特异性的可塑性最优化。

三重选择性可发挥作常用 GLP-1、GIP 和小肠高血压以次特异性。理论上来说，联合多肽的发挥作用应该不错，然而，由于形态荷尔蒙发挥作用的不确认性以及每种多肽副发挥作用的叠加，更是改结合多肽本体使增重和血压掌控超成最佳视觉效果仍不具一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是诊疗前数据分析向诊疗数据分析的过渡，由于假定类群的反之亦然异，在消化子系统中都必须更是改与相同特异性可塑性之间的平衡以超成最佳视觉效果。

来自十二指肠的其它口服化疗小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最重要的不具肠促小肠以次发挥作用的荷尔蒙，其它十二指肠系统性联的物质也参与了淀粉和能量稳态抑制，从而带进愿景的化疗小分子。如系统性联于 L 细胞膜的荷尔蒙多肽 YY（PYY）不具强于的选择性嗜睡的震荡，意味著为化疗厌食症和 2 标准型肾病给予另外的必需。相反，由肺ε细胞膜增生的生长以次，很难促使无助。

因此，GABA生长以次的发挥作用意味著带进减缓增重的必需解决方案。其他肝荷尔蒙，如肺泌以次、小肠泌以次、脊柱收缩以次、肾脏活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶诱导多肽在荷尔蒙浓度下可以性刺激生长荷尔蒙增生。因此，理论上这些荷尔蒙可以常用 2 标准型肾病的化疗。

早先有数据分析说明了，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和血压提升有关，意味著是通过内源性十二指肠内增生 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些特异性也意味著带进通过增加 GLP-1 的增生超成化疗借此的潜在小分子。仍要，越来越多的证据说明了十二指肠菌群的改变很难影响小肠岛高雅和生物合成。因此，抑制十二指肠细菌的组成也意味著带进愿景 2 标准型肾病的化疗解决方案。

从失眠外科化疗潜能中都找到的口服化疗解决方案

有大量 2 标准型肾病病症通过外科外科使肾病缓解，因此，有内科医生提成外科外科可以作为 2 标准型肾病病症甚至一些焦虑厌食症病症的有利的化疗解决方案。但显然介入化疗城外外科期的死亡叛将不确认性、吸收不良及其它肺炎，我们未必普遍认为在愿景 50 年失眠外科将一直蓬勃发展带进一种广泛领域化疗大方式。然而，迄今为止的失眠外科很难指导之前的数据分析，即复制术后体内的的荷尔蒙变动状况的口服化疗解决方案。

到迄今为止为止，数据分析重点在于肠促小肠以次 GIP 和 GLP-1。深入探讨失眠外科后肾病缓解的机制意味著有助于确认其它潜在的激进化疗解决方案的因以次。这些机制都有肝荷尔蒙增生的改变、肝道吸收和胆汁酸增生以及十二指肠菌群的变动。此外，十二指肠增生的细胞膜因子，如成纤维细胞膜内皮细胞 19 和 21，意味著内源性失眠外科后血压的提升。用到免疫学方式寻觅外科造成其它因子的变动意味著会大幅度希望提升血压和增重。

基于肠促小肠以次化疗的确保安全情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性选择性）的长时间确保稳定性，频发小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、脊柱炎和肾脏肾衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在不确认性已有媒体报道。然而，在这全面性数据仍要仍标示成成良好的不确认性利息比。

基于肠促小肠以次化疗的愿景高血压

迄今为止，基于肠促小肠以次的化疗主要涵盖 2 标准型肾病，但各种数据分析已经标示成成这些口服在其它高血压全面性有更是为辽阔的无疑。基于肠促小肠以次化疗愿景的一个不得而知高血压为淀粉耐量受到影响（IGT）或；也血压受到影响（IFG）。已有媒体报道对于厌食症和淀粉生物合成受到影响的人群，GLP-1 特异性选择性很难可不防肾病的频发，化疗时间数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验可不设 DPP-4 抑泻药品对淀粉生物合成紊乱的形态有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并并未公普遍认为真正的疾病，因而也并未常规的口服化疗指征，这也是这类人群口服化疗的主要冲击。鉴于肾病和 IFG/IGT 的假定有所主观，这种较绝对的分类方式在愿景必须反思。

发情肾病病症的男士、多囊卵巢syndrome男士、其它 2 标准型肾病的高危人群以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促小肠以次化疗中都可不见。

迄今为止，厌食症的频发和流行已经超成了流行病的某种程度。GLP-1 特异性选择性早先在大多第三世界被批准常用化疗厌食症，之前也有更是多这全面性的领域。GLP-1 特异性选择性基本的副作用和剂标准型能否减缓增重将证明其为厌食症的终身化疗方式。这种化疗的潜在益处（长时间增重减缓、正当肾病和肾病肺炎都有心肾脏事件）需在大标准型诊疗实验中都大幅度验证。但疾病早期的人群发挥成的益处意味著未必在中都晚期许多组织损伤已经蓬勃发展到凋亡时显现成来。

早先的一些数据分析说明了，可以作为 1 标准型肾病病症生长荷尔蒙化疗的辅助化疗提升病症血压掌控。这种联合化疗在愿景 50 年有否很难一直用到还将远大于在其它全面性有否其余大多，如免疫化疗或正向生长荷尔蒙给泻药子系统。

基于肠促小肠以次化疗的各种心肾脏第一集的数据分析迄今为止正在展开。如果这些数据分析结果标示成有心肾脏全面性的可不见，即使血压并未突成反之亦然异，基于肠促小肠以次的口服意味著在冠心病化疗中都领域广泛。然而，到迄今为止为止已完成的心肾脏第一集实验未标示成成 DPP-4 抑泻药品有突成的肾脏庇护所发挥作用，大多可能意味著是数据分析设计、病症选择和实验一段时间内的局限性。长时间化疗或 GLP-1 酰胺有否也发挥如此直到现在还尚不明确。

仍要，神经继发原发性愿景意味著带进基于肠促小肠以次化疗的一个高血压。大量的数据分析猜测，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经继发疾病的动物模标准型中都许多组织学和功能得不到提升。早先，也有媒体报道帕金森氏症病病症的记忆和运动障碍也大幅大大提高，从而可不设基于肠促小肠以次麻醉药在这一教育领域的化疗吸引力。

如何充分利用肠促小肠以次教育领域今后的数据分析？

自 GLP-1 首次推定为生长荷尔蒙促泌剂已以前 30 年。许多荷尔蒙学的重新认识和化疗方式来自于一些基础性数据分析。然而，有关 GLP-1 广泛的病理学震荡中都许多新情况将在愿景得不到解答。愿景 50 年，我们想要看着更是多基于 GLP-1 及系统性多肽特性的化疗方式，随着高血压的范城外扩大而不再限于降淀粉化疗，根据病症的必须选择最佳的化疗方式。以前已经显现成来了许多引人注借此结果，愿景一些意料之外的找到意味著越来越促使该教育领域的大幅度蓬勃发展。

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编辑： 杨茜