基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠促糖类素（Incretin）是一类在食材碳水化合物物质诱发下，由小肠内表皮细胞膜合成表皮的血清素，可通过促进β细胞膜的糖类岛素表皮、抑制α细胞膜不适当的糖类升糖素表皮、延缓胃排空及抑制食欲等多个种系统参与机体血压参量适度。

在以前所的十年里，基于肠促糖类素的化疗抑药剂剂，之外糖类高血压素样酶 1（GLP-1）复合体GABA和二酶基酶酶（DPP-4）抑药剂剂，大为改善了对 2 HG肝炎的整体管理。现今的化疗必需之外长效 GLP-1 复合体GABA、GLP-1 萘和坚实糖类岛素以固定分之一重新组合的结合药剂剂以及腹腔去除的可长时间输注 GLP-1 复合体GABA的微HG割裂泵。

下一代，用药剂或高热 GLP-1 萘有显然被选为现实生活。此外，用药剂促 GLP-1 表皮剂如通过 G 蛋白烯丙基复合体、核法尼醇 X 复合体（FXR）以及 G 蛋白烯丙基胆汁酸应答复合体（TGR5）现今仍在研究课题过渡阶段。

GLP-1 与其它消化不良血清素如 YY 酶、糖类高血压素、胃泌素、依赖性促糖类岛素（GIP）、肠促糖类酶酶、糖类泌素，毛细血管活性肠酶（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶应答酶（PACAP）的建构显然增高 GLP-1 减少血压和BMI的震荡。基于肠促糖类素化疗在其它信息技术的运用也受到越来越多的重视，如 1 HG肝炎、糖细胞内极其、BMI增高、多囊卵巢综合征、非酒精性碳水化合物性胃溃疡（NAFLD）和非酒精性碳水化合物性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统性营养不良恶性肿瘤等之外。

因此，在下一代几年基于肠促糖类素的化疗显然并不限于 2 HG肝炎。这序言是 Diabetologia 刊物「下一代 50 年」活动评论家系列中都的一篇，以庆贺 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖类素化疗的「前所世和今生」

基于肠促糖类素化疗的演进是降糖最初抑药剂剂坚实研究课题非常失败且带有纪念性的例子。在人体内研究课题中都断定，用药剂和注射后糖类岛素表皮的增高量实际上相同，随后断定这一物理现象的诱因是肠促糖类素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究课题者合成和催化了这些酶血清素并通过注射至 2 HG肝炎病患，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。在此之后，DPP-4 抑药剂剂被确并不认为提高抑制 GLP-1 的合理种系统。

今天，有实际上相同类HG的 DPP-4 抑药剂剂可以用作，尽管其在结构上和药剂代物理现象大为相异，但这些化合物的药剂效学功能性和针灸一般说来相似。各种 GLP-1 萘已选用实际上相同的缩减模式（如交换、葡萄糖侧链、共价烯丙基脱氧核糖核酸以及催化基于微球的缓效药剂剂）。

一般来说，GLP-1 萘可以总称短效（主要依靠餐后血压）和长效（24 足足具备活性、主要依靠才行血压及减少餐后血压波动）两种药剂剂。实际上相同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑药剂剂的功能性使得基于肠促糖类岛素的化疗更是为个性化。

基于肠促糖类素化疗的前所景：现今都能想到的

GLP-1 复合体GABA信息技术早先的演进主要集中于都在长效药剂剂（即每周或更是一段时间注射一次）和越来越便捷的给药剂系统及注射笔电子元件。现今，各种一周一次 GLP-1 复合体GABA不太显然被自行设计或处于针灸试验车过渡阶段。鉴于其化疗窗陡峭，定义为降糖效果和消化不良道抗抑郁药剂彼此间的平衡，相对现有的化合物，下一代的长效 GLP-1 复合体GABA大幅度提高治果而抗抑郁药剂减少其实不太显然。

其它之外腹腔去除的微HG割裂泵，都能连续 6 个年初或更是一段时间释放奥托一世那酶。另外，有些国家所有 GLP-1 萘和坚实糖类岛素以固定分之一结合的重新组合剂。这种结合药剂剂与个别化合物相对优势在于整体上能更是好地依靠糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 复合体GABA单药剂化疗恶心抗抑郁药剂出最初现赴援更是偏高。

与开发长效化合物/药剂剂的演进趋势相对较应，大幅度概述其化疗商业价值甚至短效 GLP-1 萘对于依靠餐后血压也将被选为热点。下一代化合物的半衰期较短效药剂剂更是短仅 1 ~2 h，这些化合物显然作为长效 GLP-1 复合体GABA或萘对坚实糖类岛素化疗的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺点是恶心和发烧的出最初现赴援更是高。现今，一周一次的用药剂 DPP-4 抑药剂剂也正试图研究课题中都。

基于肠促糖类素化疗的前所景：现今还不曾想到的

给药剂的最初种系统

注射 GLP-1 都能实际上使血压恢复正常，且 GLP-1 萘带有较差的降血压震荡，但皮射仍没法使许多病患血压恢复正常。经过DPP-4 抑药剂剂化疗，HbA1c

其它给药剂新方法之外：高热药剂剂，但肺中都 GLP-1 的局部增殖震荡显然受限制这种新方法；呼吸道或直肠给药剂，以前所不太显然大为概述，但不太显然在针灸实践中都运用；GLP-1 直接进入人体内循环系统（如腹腔或注射）的给药剂种系统在下一代显然无需大幅度概述。

弱化抑制 GLP-1 表皮是下一代有一点概述的手段。现今针对小肠 L 细胞膜 G 蛋白烯丙基复合体（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段仅仅都能依靠血压，但依靠血压合理的化合物安全及性反之亦然。其它必需之外碳水化合物先为负荷，主要是蛋白质成分。事实上，戒烟放射治疗后抑制 GLP-1 ppm增高了共约 5 – 10 倍，这尖锐支持诱发抑制 GLP-1 表皮的理论依据，但是现今还不曾断定完美的诱发 L 细胞膜表皮 GLP-1 的新方法。

可以想象，在下一代 50 年，基因化疗显然超越一个为广泛的针灸运用偏高水平。通过基因化疗技术开发，糖类高血压素原通过基因化疗技术开发（如利用腺病毒）转移到其它类HG的细胞膜显然会造成了抑制 GLP-1 表皮渐增。

GIP 复合体GABA和糖皮质激素

由于其都能弱化餐后诱发糖类岛素表皮的内分泌关键作用，GIP 已被并不认为作为一个潜在的降糖抑药剂剂。然而，实际上相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肝炎病患中都促糖类岛素表皮关键作用并不相对较来说，甚至有新闻媒体 GIP 都能增高糖类高血压素偏高水平。在高血压动物模HG中都，化学修饰的 GIP 萘带有一定的降血压震荡，但并没有在 2 HG肝炎病患中都展开的测试。

同时，在啮齿类模HG中都，GIP 糖皮质激素都能大为改善糖类岛理智阻止BMI增高演进，但同样地，这类锌也尚不曾在肝炎或BMI增高病患中都展开的测试。鉴于 GIP 在促进糖类岛素表皮和碳水化合物沉积之外存有以外意味著的震荡，我们没法信服 GIP 复合体GABA或糖皮质激素能起着化疗关键作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类血清素也有降糖关键作用。在动物模HG中都，应答糖类高血压素复合体都能大为改善BMI增高和糖类岛素抵挡。虽然 GIP 和糖类高血压素在 2 HG肝炎和BMI增高病患中都的针灸化疗中都其实并没有体现出最初足够的证据，但在此后的将来这些血清素与 GLP-1 非典型显然被选为一种最初的化疗手段。通过激发结合酶，各种复合体可以复合体应答或阻断。如胃泌酸适度素不仅能应答 GLP-1 也能应答糖类高血压素复合体。结合酶的合成使抑药剂剂对实际上相同复合体的灵活性优化。

三重GABA可关键作用做 GLP-1、GIP 和糖类高血压素复合体。仅仅来说，重新组建酶的关键作用应该很好，然而，由于个体血清素关键作用的简单化以及每种酶抗抑郁药剂的叠加，微调结合酶在结构上使BMI和血压依靠超越最佳效果仍带有一定的同样。另外的一个同样是针灸前所研究课题向针灸研究课题的过渡，由于存有物种的相异，在人体内中都无需微调与实际上相同复合体灵活性彼此间的平衡以超越最佳效果。

来自小肠的其它抑药剂剂化疗靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确并不认为最重要的带有肠促糖类素关键作用的血清素，其它小肠是从的物质也参与了糖和能量参量适度，从而被选为下一代的化疗靶标。如是从于 L 细胞膜的血清素酶 YY（PYY）带有较差的抑制食欲的震荡，显然为化疗BMI增高和 2 HG肝炎提供者另外的种系统。意味著，由胃ε细胞膜表皮的孕酮，都能促进饥饿。

因此，拮抗孕酮的关键作用显然被选为减少BMI的合理手段。其他消化不良血清素，如胃泌素、糖类泌素、消化道收缩素、毛细血管活性肠酶以及肾上腺腺苷酸环化酶应答酶在内分泌ppm下可以诱发糖类岛素表皮。因此，仅仅这些血清素可以用做 2 HG肝炎的化疗。

早先有研究课题说明，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm增高和血压大为改善有关，显然是通过介导小肠内表皮 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 起着关键作用。因此，这些复合体也显然被选为通过增高 GLP-1 的表皮超越化疗目的的潜在靶标。再次，越来越多的证据说明小肠菌种的扭转都能严重影响糖类岛理智和细胞内。因此，适度小肠细菌的合组也显然被选为下一代 2 HG肝炎的化疗手段。

从戒烟放射治疗化疗专业知识中都断定的抑药剂剂化疗手段

有大量 2 HG肝炎病患通过外科放射治疗使肝炎纾缓，因此，有眼科医生提出最初外科放射治疗可以作为 2 HG肝炎病患甚至一些病态BMI增高病患的险恶的化疗手段。但考虑到介入化疗围放射治疗期的比赴援可能性、能吸收不顺及其它癌症，我们并不并不认为在下一代 50 年戒烟放射治疗将独自演进被选为一种为广泛运用化疗大新方法。然而，现今的戒烟放射治疗都能督导在此之后的研究课题，即解码术后体内的的血清素改变情况下的抑药剂剂化疗手段。

到现今为止，研究课题近期在于肠促糖类素 GIP 和 GLP-1。概述戒烟放射治疗后肝炎纾缓的机制显然险恶于确定其它潜在的保守化疗手段的心理因素。这些机制之外消化不良血清素表皮的扭转、消化不良道能吸收和胆汁酸表皮以及小肠菌种的改变。此外，小肠表皮的细胞膜因子，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，显然介导戒烟放射治疗后血压的大为改善。用作药剂理学新方法寻找放射治疗造成了其它因子的改变显然会大幅度为了让大为改善血压和BMI。

基于肠促糖类素化疗的安全及弊端

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合体GABA）的长时间安全及性，发生糖类腺炎、糖类腺癌、甲状腺癌、复发、消化道炎和肾脏心律不整（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在可能性才有报道。然而，在这之外数据再次仍说明了出最初较反之亦然的可能性收益比。

基于肠促糖类素化疗的下一代高血压

现今，基于肠促糖类素的化疗主要限于 2 HG肝炎，但各种研究课题不太显然说明了出最初这些抑药剂剂在其它高血压之外有更是为开阔的前所景。基于肠促糖类素化疗下一代的一个确切高血压为糖耐量损毁（IGT）或才行血压损毁（IFG）。才有报道对于BMI增高和糖细胞内损毁的一些人，GLP-1 复合体GABA都能先为防肝炎的发生，化疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车示意 DPP-4 抑药剂剂对糖细胞内紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并没有相提并论为真正的营养不良，因而也没有如前所所述的抑药剂剂化疗指征，这也是这类一些人抑药剂剂化疗的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义大为表象，这种较绝对的归入新方法在下一代无需探讨。

发情肝炎病史的女性、多囊卵巢综合征女性、其它 2 HG肝炎的高危一些人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促糖类素化疗中都得利。

现今，BMI增高的发生和盛行不太显然超越了盛行病的程度。GLP-1 复合体GABA早先在以外国家所被批准用做化疗BMI增高，在此之后也有更是多这之外的运用。GLP-1 复合体GABA现有的剂量和药剂剂能否减少BMI将断言其为BMI增高的年老化疗新方法。这种化疗的潜在其所（长时间BMI减少、阻止肝炎和肝炎癌症之外心毛细血管流血事件）需在大HG针灸实验中都大幅度验证。但营养不良早期的一些人体现出最初的其所显然并不在晚期组织挫伤不太显然演进到不可逆转时出最初现。

早先的一些研究课题说明，可以作为 1 HG肝炎病患糖类岛素化疗的主要用途化疗大为改善病患血压依靠。这种重新组建化疗在下一代 50 年前所提都能独自用作还将各有实际上相同在其它之外前所提其余以外，如免疫化疗或闭环糖类岛素给药剂系统。

基于肠促糖类素化疗的各种心毛细血管结尾的研究课题现今正试图展开。如果这些研究课题整体而言有心毛细血管之外的得利，即使血压没有相对较来说相异，基于肠促糖类素的抑药剂剂显然在肺癌化疗中都运用为广泛。然而，到现今为止未完成的心毛细血管结尾试验车不曾说明了出最初 DPP-4 抑药剂剂有相对较来说的肾脏保障关键作用，以外诱因显然是研究课题设计、病人必需和试验车持续时间的局限性。长时间化疗或 GLP-1 萘前所提也体现如此现在还尚不明确。

再次，中枢神经系统性营养不良恶性肿瘤下一代显然被选为基于肠促糖类素化疗的一个高血压。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统性营养不良营养不良的动物模HG中都病毒学和系统得到大为改善。早先，也有报道帕金森病病患的失忆和运动障碍也大为大为改善，从而示意基于肠促糖类素疗法在这一信息技术的化疗商业价值。

如何颇高肠促糖类素信息技术无论如何的研究课题？

自 GLP-1 首次确并不认为糖类岛素促泌剂已以前所 30 年。许多内分泌学的认识和化疗新方法来自于一些坚实研究课题。然而，有关 GLP-1 为广泛的微生物学震荡中都许多最初弊端将在下一代得到解答。下一代 50 年，我们期盼想到更是多基于 GLP-1 及相关酶功能性的化疗新方法，随着高血压的范围扩展而不再仅限于降糖化疗，根据病患的无需必需最佳的化疗新方法。以前所不太显然出最初现了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的断定显然越来越促进该信息技术的大幅度演进。

核对也就是说地址

编辑： 杨茜